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年中cGMP审查回顾:辉瑞、拜耳因何遭FDA警告,梯瓦重磅偏头痛药上市推迟

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年中cGMP审查回顾:辉瑞、拜耳因何遭FDA警告,梯瓦重磅偏头痛药上市推迟

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2018cGMP审查中,全球企业都面临严峻的检查“风暴”。以往,数据完整性及偏差是检查员关注的主要问题,而今年,检查人员更关注药品供应市场安全,尤其是产品质量与患者用药安全。

 

纵观全球,中国、印度和美国一直以来是监管机构严厉审查的三大国家,但今年,部分韩国医药公司也因药品生产不规范受到了FDA的警告、处罚等不同力度的处理。同时,欧洲当局对印度、台湾、意大利和西班牙的cGMP合规审查表示也不太乐观。2018年上半年cGMP审查不合规, 具体情况如下图所示。

 

回顾上半年全球医药界,各药企出现的这些问题一度占据各大新闻的头条。其中,不乏有辉瑞(Pfizer)、拜耳(Bayer)Akorn等国际大型制药公司,接下来为大家回顾上半年比较受关注的事件。

 

中国:原料药含有致癌性杂质、疫苗丑闻、违反数据的完整性

 

中国浙江华海药业(Zhejiang Huahai Pharmaceuticals)供应的活性药物成分valsartan被查出含有可能致癌性杂质——亚硝基二甲基胺NDMA。它在浙江华海进行的常规检测中并未被发现,因此,该企业称它的存在是意料之外的事。现如今,欧盟、美国和亚洲国家当局正在对浙江华海提供的valsartan药品进行召回。值得注意的是,浙江华海是向欧盟和美国生产缬沙坦药物的主要供应商,其生产的原料valsartan2017年销售量已超过5000万美元。

 

长生生物因在国家药监局飞行检查中被发现伪造狂犬病疫苗的生产数据,其行为严重违反《药品生产质量管理规范》行为。当地药监局收回GMP证书,公安机关对涉案人员立案调查,提请批捕等。整个事件发生至今,国民震惊、声讨不断,企业全面停产,证监会大修退市制度,国家领导人强调一查到底严肃问责,国务院总理要求对对一切危害人民生命安全的违法犯罪行为坚决重拳打击,对不法分子坚决依法严惩,对监管失职渎职行为坚决严厉问责。

 

中国河南立华药业(Henan Lihua Pharmaceutical)主要生产像氢化可的松(hydrocortisone)和泼尼松(prednisone)相似的类固醇原料药。FDA调查员在检查过程中,发现该公司制造车间办公室的一个开放柜中存在大量的空白的批生产记录,其中多个空白的产品发布表格上面均标有“允许出厂”的红色质量保证发布章。因此,其在今年收到了FDA发出的警告信,并且信中指出对数据完整性的处理不合规。这一封警告信也让河南立华药业于20183月“登上了”FDA的进口预警名单。

 

美国:辉瑞制药公司的生产问题导致数百种药品短缺

 

制药巨头辉瑞的生产问题仍然是今年各大头版报道的焦点。《财富》(Fortune)杂志的一篇文章“指责”辉瑞公司(Pfizer)2015年以170亿美元收购了Hospira,这同时也给美国长期药物短缺的现状雪上加霜。根据这篇文章,辉瑞公司——世界上最大的无菌注射药物制造商——截止2018511日,该公司已经有370个产品将消耗殆尽,市场供应极其有限,其中102个产品要到2019年才能上市。文章还说道:“美国目前通用无菌注射针剂匮乏的主要原因是美国领先的针剂药品生产商不生产它们了。”

 

与此同时,Mylan的旗舰产品EpiPen(肾上腺素自动注射产品)也可能因辉瑞的生产问题而面临短缺。Mylan拥有EpiPen(肾上腺素自动注射产品)的所有权,但它将自动注射器的制造转包给辉瑞旗下的Meridian医疗技术公司。而在去年9月,FDA就该公司(Meridian医疗技术公司)制造环节存在严重的违规情况及导致部分患者发生死亡案例发出警告函。Mylan医药也因此在全球多个国家(包括美国)召回了数万台的设备。现目前,FDA已将EpiPen(肾上腺素自动注射产品)列入官方药品短缺名单。

 

德国:FDA强调拜耳设施的污染和数据完整性问题

 

FDA向德国勒沃库森拜耳制药(BayerPharma)的制药工厂发出了一封警告信,信中表明,调查人员在审查一项药品生产操作时,发现在设备上遗留残留物,因此这些设备很可能参与过其它药品的加工。而在此生产线下的产品将会受到严重的交叉污染。FDA随后对药品生产数据进行审核审计追踪,中控片重检查中有未报告的数据,即生产规程规定车间负责中控重量检查人员不需报告片重超过目标片重的数值。即上述所言,拜耳于20182月因设备、产品污染与生产数据完整性出现的合规缺陷问题而收到FDA的警告。

 

韩国:由于赛尔群(Celltrion)的问题,梯瓦制药(Teva)潜在的重磅药被推迟上市

 

韩国近几年来成为全球新兴生物仿制药市场的一股力量巨大的“暗潮”。尤其是赛尔群突出的表现,该公司是韩国生物仿制药的主要制造商,旗下的InflectraRemsima两大产品分别通过了美国食品药品监督管理局和欧洲药品管理局(EMA)的审批,成为全球首个通过发达国家监管机构审批的单克隆抗体生物仿制药。但在FDA调查人员于2017522日至62日在进行车间规范生产的检查中,发现安装和灌装过程出现的多种违规性地无菌操作,这将可能造成微生物污染的风险。因此,赛尔群不久收到了FDA的警告信,而这封信却让其遭受了重创。

 

赛尔群本是Teva的偏头痛药物fremanezumab(一种抗降钙素基因相关肽(anti-CGRP)单克隆抗体,开发用于偏头痛的防治)的主要原料药供应商。由于警告信的影响,梯瓦证实FDA已经延长了fremanezumab的生物制剂许可申请日期。

 

来源:药智网