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全球权威癌症机构发布又一广谱抗癌神药有效治疗17种癌症,总缓解率达80%!

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全球权威癌症机构发布又一广谱抗癌神药有效治疗17种癌症,总缓解率达80%!

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引言

        近日,最新一期国际著名医学顶级期刊《新英格兰杂志》杂志发表了来自美国纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构的小型一期临床研究,靶向TRK家族蛋白的小分子药物Larotrectinib(也叫LOXO-101)针对17种癌症的临床实验结果,研究共纳入55例患者进行治疗,研究者判定的总缓解率为80%(95% CI,67~90)。

       肿瘤的复杂性让人摸不着头脑,因为它们是由正常细胞“叛变”而成,既具有正常细胞的很多特性,又似乎完全不同于正常细胞。这就如同打入组织内部的间谍,很难甄别,难以判断。

       肿瘤的复杂性造成了肿瘤药物开发的复杂和难度,针对不同的类型的肿瘤需要开发不同的药物来治疗。

 

                                                 ▲世界著名癌症研究机构-纪念斯隆凯特琳癌症中心(图片来自网络)

       人们总是期待如同电视里面太上老君的的丹药,不管你唐僧得了什么病、中了什么毒,只要吃一粒就可以起死回生。这恐怕要让人失望了,这种丹药是不存在的。然而,针对肿瘤这种疾病,有没有一种可以治疗多种肿瘤的药物?

 

       实际上,临床上的一些化疗药物比如针对肿瘤细胞增殖的一些化合物药物也能够治疗多种类型的肿瘤,然而副作用巨大。而肿瘤治疗历史上的里程碑抗PD1/PDL1药物,无疑,是名副其实的广谱抗癌神药,目前针对大多数实体瘤都有效果,然而,大约也只有百分之几十的患者有效,因此,还有巨大的改进空间。

▲纪念斯隆凯特琳癌症中心等研究机构在顶级医学期刊《新英格兰杂志》发表的相关文章(图片来自NEJM)

       这里要谈的是去年就在全球顶级癌症盛会-美国临床肿瘤学会(ASCO)年会一石激起千层浪,肿瘤黑马药物,针对TRK家族蛋白的靶向药物Larotrectinib,也叫LOXO-101。

 

 

▲Larotrectinib的化学结构(图片来自维基百科)

       尽管去年已经公布了结果,然而,正式结果此次整理发表在《新英格兰杂志》上面,再一次引起了巨大关注。《NEJM》为此也专门配发了题为“Developing Anticancer Drugs in Orphan Molecular Entities-A Paradigm under Construction”的评论文章。

       原肌球蛋白受体激酶

       恐怕少有人听过原肌球蛋白受体激酶( tropomyosin receptor kinase,TRK)。

       TRK是一类可以结合神经营养素(NT)的跨膜蛋白,主要在神经系统发挥作用。TRK蛋白由NTRK基因编码,其中,NTRK1编码TRKA,NTRK2编码TRKB,NTRK3编码TRKC。在胚胎形成后,TRK蛋白主要表达于神经系统,参与调节疼痛、本体感受、食欲和记忆等功能。

 

 

       近年来,越来越多的研究表明,一些NTRK与其它基因之间的融合可以使TRK蛋白异常表达并在不依赖NT的情况下激活,导致成人和儿童多种不同类型癌症的发生,包括肺癌、结直肠癌、黑色素瘤、肉瘤和乳腺癌等。总体而言,TRK基因融合至少与1%的各类实体瘤发病相关。

       而Larotrectinib是一种高度选择性的高效TRK抑制剂,可以有效抑制3个TRK蛋白的活性。

       几十人小公司

    Larotrectinib是首个专门针对TRK家族蛋白(包括TRKA,B,C)的靶向药物Larotrectinib,也叫LOXO-101,来自LOXOOncology,美国一个只有几十人的小公司。

 

 

▲LOXO Oncology公司的Logo(图片来自网络)

       这家公司创立于2013年,总部位于美国康涅狄格州斯坦福德,主要开发小分子靶向药物,用于癌症/肿瘤的治疗。

 

       早在2015年就已经在美国纳斯达克上市,股价从9.9美元一路高歌猛进,如今股价已经飙升到已经一百多美元,要知道,其核心产品LOXO-101,也就是Larotrectinib目前尽管显示出巨大的治疗潜力,然而,也是小规模几十人的一期临床而已。

 

 

▲LOXOOncology公司早已在美国纳斯达克上市,股价从9.9美元一路高歌猛进到现在的一百多美元(图片来自网络)

       不得不感慨,在工业界,美国的公司是Build for sale,做出一定成果就可以上市,而不必等到最终产品出来,上市之后绝大多数可能都被大型制药企业收购了,而创始人股东等等均可以富裕地退出。有时候还是相当羡慕的,在国内,恐怕除了互联网领域以外,工业界貌似还没有形成这种风潮,绝大多数创业公司都恐怕是Build forever,在药物推向市场之前,上市融资恐怕想都别想了,最终的命运多半则是死在成功的路上,创业之艰难!

       疗效

       既然是药物,那么,有没有治疗效果才是最关心的问题。

       这个Larotrectinib在人身上的效果如何呢?

 

       可以直接看下面的两张图:

 

▲这张瀑布图,显示LOXO-101治疗之后,每个患者的肿瘤体积变化情况,可以看到,大多数患者治疗之后,肿瘤体积均变小(图片来自NEJM)

▲这一张显示LOXO-101治疗之后对于每个患者的效果统计,服用该药物的中位起效时间为1.8个月,而在服用药物1年之后,仍然有71%的有效率,而治疗效果维持时间最长的超过了两年零三个月(图片来自NEJM)

       这次的研究共计纳入55名癌症患者,包含了共计17种癌症:包括唾液腺癌12人、婴儿型纤维肉瘤7人、甲状腺癌4人、肠癌4人、肺癌4人、恶性黑色瘤4人、胃肠间质肉瘤3人、胆管癌2人、阑尾癌1人、乳腺癌1人、胰腺癌1人、肌周细胞瘤2人、非特殊类型肉瘤2人、外周神经鞘瘤2人、梭形细胞瘤3人、婴儿肌纤维瘤病1人、肾脏炎性肌纤维母细胞瘤1人。

 

 

       ▲这一张表格总结了缓解率情况(图片来自NEJM)

       独立审查委员会判定的总缓解率为75%(95%置信区间[CI],61~85),研究者判定的总缓解率为80%(95% CI,67~90)。研究进行1年时,71%的患者保持持续缓解,55%的患者保持肿瘤无进展。中位缓解持续时间和无进展生存期尚未达到。中位随访9.4个月时,86%(38/44)的有缓解患者继续接受larotrectinib治疗或接受过旨在治愈肿瘤的手术。

       简而言之,Larotrectinib(LOXO-101)对于TRK基因融合的肿瘤患者效果是相当好的,可以用惊艳来形容!

 
 

       ▲肿瘤的基因分型对于寻找有效的治疗靶点越来越重要(图片来自网络)

       那为什么LOXO-101能治疗这么多种不同肿瘤?

       因为虽然这些肿瘤来源不同,表面看起来千差万别,但从分子生物学角度来看,其实它们很类似,因为都有一个共同特点:携带TRK融合基因突变,而且依赖这个突变基因提供生长信号。正因为它们本质都依赖TRK基因,才会都对TRK靶向药物产生积极响应。

       因此,Larotrectinib(LOXO-101)治疗如此多种类的肿瘤,正好提示我们肿瘤分类方式正在发生革命性变化。我们不再仅按照组织来源分类,基因突变类型等信息也非常重要,有些时候使用基因分型,比按照肿瘤组织分型更好,更能指导临床治疗,到达最佳效果。

       副作用及耐药

       靶向药物就是为解决常规化疗药物巨大的副作用而生,因此,Larotrectinib的副作用应该较小。事实也是如此,larotrectinib相对于其他抗癌药物来说,其副作用极小,仅表现为1~2度的副作用,包括增加肝功能检测,中性粒细胞减少,和恶心等,在实验中未发现同其相关的明确的药物3~4级反应。

       那么,靶向药物都不能逃脱的厄运-耐药呢?

       遗憾啊,larotrectinib治疗之后,已经有一些参与LOXO-101临床试验的患者出现了耐药。研究者们发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像,主要是靶点本身(TRK基因)产生了新的突变,比如TRKA出现G595R突变,或者TRKC出现G623R突变。

       好消息是第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉,专门来对抗耐药新突变,目前已经被FDA批准进行临床实验。

科学家经过研究,发现LOXO-101耐药机理和EGFR情况很像,主要是靶点本身(TRK基因)产生了新的突变,比如TRKA出现G595R突变,或者TRKC出现G623R突变。

根据这个发现,第二代TRK靶向药物LOXO-195已经出炉,专门来对抗耐药新突变。

结果十分乐观!

 

关于第二代TRK靶向药物的论文刚刚发表,最初的两位耐药患者尝试新药后,肿瘤再次快速缩小。在科学指导下,合理换药,把癌症变成慢性病,是我们的目标。

副作用

对于肿瘤药物,一个大家很关注的问题是:毒副作用严重么?

药物的安全性和有效性同样重要,患者的生活质量和生存时间同样重要。

LOXO-101展现的疗效固然惊艳,但对于熟悉TRK基因,甚至开发过类似药物的科学家,这个药在临床展现出来的副作用十分轻微,这也给大家吃了一个定心丸。

TRK基因不仅对一些癌细胞重要,对神经的生长和功能也很重要。动物模型显示,抑制TRK功能,可能会带来明显的神经毒性,比如引起运动失调(共济失调),感觉异常,行为异常等。

正因为如此,虽然TRK基因对肿瘤的重要性很多人都清楚,很多大药厂却不愿意做。除了担心患者太少,主要就是担心毒副作用会让患者无法承受。考虑到很多适用TRK抑制剂的患者是儿童,后果很难预料。

LOXO-101带来了惊喜。这次的临床试验中,至少短期内,没有发现任何明显的严重毒副作用。

这很可能不是纯粹的运气,因在开发LOXO-101过程中,科学家就针对性地做了大量优化,希望保持对肿瘤疗效的同时,减少对神经的毒副作用。比如,他们让LOXO-101通过血脑屏障的能力减弱,这样对大脑影响小一些。

到底是优化起了主要作用,还是人和动物模型有本质区别,现在很难说清楚。

重要的是,现在LOXO-101看起来是个有效而且安全的好药!

 

参考资料:

     1.Efficacy ofLarotrectinibin TRK Fusion–PositiveCancers in Adults and Children

 

     2.Developing Anticancer Drugs in Orphan Molecular Entities — A Paradigm under Construction

 

 

来源:http://wemedia.ifeng.com/56022196/wemedia.shtml

          http://baijiahao.baidu.com/s?id=1600054075024984977